Στο μακρινό μέλλον, ένας άγνωστος ιός σκότωσε πολλές ζωές. Οι πόλεις είναι κενές και τώρα πλήθη μεταλλαγμένων περιφέρονται στους δρόμους. Στο παιχνίδι The Last Guy, θα βρεθείτε σε μια από τις μολυσμένες πόλεις και θα βοηθήσετε έναν νεαρό άντρα να βγει από αυτό. Μπροστά σας στην οθόνη θα δείτε τον χαρακτήρα σας που θα τρέχει με πλήρη ταχύτητα στους δρόμους της πόλης. Στο δρόμο, θα έχει εμπόδια από διάφορα ύψη στα οποία θα πρέπει να ανέβει. Τρύπες στο έδαφος πάνω από το οποίο θα πηδήξει και άλλους κινδύνους. Θυμηθείτε ότι εάν δεν έχετε χρόνο να αντιδράσετε στην εμφάνισή τους, τότε ο ήρωάς σας θα πεθάνει και θα χάσετε τον γύρο. Επίσης, μην ξεχάσετε να συλλέξετε διάφορα είδη αντικειμένων διάσπαρτα σε όλο τον τόπο. Δεν θα σας φέρουν μόνο πόντους, αλλά και θα προσφέρουν στον χαρακτήρα σας διάφορα χρήσιμα μπόνους.