Η πόλη, στην οποία η ασφάλεια έπεσε εντελώς και εντελώς στους ώμους του Spider-Man, έγινε ξαφνικά η πιο επικίνδυνη για τους κατοίκους της πόλης στο Spiderman Defend The City. Άγνωστο αεροσκάφος κατέβηκε από τον ουρανό και τα πλάσματα ξεχύθηκαν από αυτά. Παρόμοια με τους ανθρώπους, αλλά φορώντας προστατευτικά κίτρινα κοστούμια, σαν να θεωρήθηκε ότι αυτή η περιοχή ήταν μολυσμένη από αυτούς. Οι άνθρωποι με τρόμο έκρυβαν στα σπίτια και τα διαμερίσματα τους, φοβισμένοι να κολλήσουν το κεφάλι τους, η αστυνομία και ο στρατός δεν είχαν χρόνο να προσανατολιστούν και να αναπτύξουν ένα σχέδιο για να αποκρούσουν την επίθεση. Ο σούπερ ήρωας θα πρέπει να αντιμετωπίσει προς το παρόν ορδές αγνώστων πλασμάτων, καθώς και ιπτάμενα ρομπότ. Μόνο εσείς στο Spiderman Defend The City μπορείτε να βοηθήσετε τον ήρωα να αντιμετωπίσει τους εχθρούς.