Όταν συνδεθείτε στο Mario Madness, δεν θα αναγνωρίσετε το χαριτωμένο Mushroom Kingdom όπου διαδραματίζονται όλες οι περιπέτειες του Mario. Τα πάντα γύρω έχουν αλλάξει πολύ και όχι προς το καλύτερο, ακόμα και τον Mario δεν θα αναγνωρίσετε αμέσως σε έναν πικραμένο άνθρωπο που κρατά κάποιο είδος ισχυρού όπλου με τα δύο χέρια. Για όλα φταίει ο ιός των ζόμπι, που έφτασε στα σύνορα του βασιλείου και χτύπησε τους περισσότερους κατοίκους του. Ο Mario δεν θέλει να γίνει ένα άψυχο ζόμπι, έτσι αποφάσισε να πολεμήσει. Από όλες τις πλευρές, μολυσμένα μανιτάρια θα κινηθούν προς αυτό. Ποτέ δεν τους άρεσε ο υδραυλικός πριν, και τώρα θέλουν πολύ να τον φάνε. Βοηθήστε τον Mario να αντιμετωπίσει όλες τις επιθέσεις και να επιβιώσετε στο Mario Madness.
